吃“错”了药，也会发生口腔问题！
07/24
16:29
临床工作中经常会有这样一些特殊的人群，他们通常患有不同部位的恶性肿瘤伴全身骨转移，他们来自不同的科室但多数会有“牙齿松动、牙龈肿胀、流脓等”口腔问题，其实大多数病人这时可能已经患上“药物相关性颌骨坏死”！
什么是药物相关性颌骨坏死？
药物相关性颌骨坏死(Medication-related osteonecrosis of the jaw, MRONJ)是近20年新提出的一种疾病，指因骨质疏松、恶性肿瘤骨转移等疾病使用双膦酸盐类药物、抗血管生成类药物或类固醇类药物所致的颌骨代谢紊乱及骨坏死类疾病，可引起的口腔颌面部严重并发症。
药物相关性颌骨坏死的诊断标准和临床表现
参照美国口腔颌面外科医师协会提出的定义，满足以下3条内容即能诊断为药物相关性颌骨坏死。
(1)以往或目前正在应用抗骨吸收或抗血管生成药物
(2)持续8周以上的颌面部死骨暴露，或可深达骨面的口内/口外瘘管
(3)颌骨未曾接受过放疗，或无明确的颌骨转移灶
药物相关性颌骨坏死好发于下颌骨，约为上颌骨病变的3倍，也可上下颌骨同时发生。主要表现为疼痛、颌骨坏死、牙龈肿胀、牙槽骨暴露、口腔感染伴反复排脓、口外瘘管形成，甚至发生病理性骨折，严重影响生活质量。
哪些药物可引起药物相关性颌骨坏死？
抗骨吸收药物- 双膦酸盐类药物 -
双膦酸盐类药物具有强效的抑制骨吸收作用，临床上广泛用于预防骨质疏松、恶性肿瘤相关高钙血症、实体瘤骨转移以及多发骨髓瘤溶骨病损等。2003年，有学者首次揭露36例患者使用帕米膦酸二钠和唑来膦酸后，均出现不同程度的缺血性颌骨坏死，由此，药物相关性颌骨坏死的概念被提出。目前双膦酸盐药物分成三代，代表性药物有：
第一代：依替膦酸钠、氯屈膦酸钠；
第二代：氯膦酸钠、帕米膦酸钠、替鲁膦酸钠；
第三代：阿仑膦酸盐、利塞膦酸钠、唑来膦酸、奈立膦酸钠、奥帕膦酸钠、伊班膦酸注射液。
- 地诺单抗/地舒单抗 -（又名狄诺塞麦）
该药多用于治疗骨质疏松和实体瘤骨转移的治疗。地诺单抗联合危险因素，如拔牙，口腔卫生差、放疗等可显著增加患药物相关性领骨坏死的风险。
抗血管生成类药物
主要包括VEGF抑制剂(如贝伐珠单抗)、酪氨酸及酶抑制剂 (如舒尼替尼、安罗替尼) 和雷帕霉素靶点抑制剂 (如依维莫司)，这类药物主要用于各类恶性肿瘤的治疗，但近年临床上也出现了越来越多的应用该类药物引起颌骨坏死的报道，而联合应用双膦酸盐类药物后，出现颌骨坏死的发生率和严重程度均会显著加重。
哪些人易发生药物相关性颌骨坏死？
药物相关性危险因素：肿瘤患者发生药物相关性颌骨坏死的风险远大于非肿瘤患者！口服双膦酸盐、注射低剂量双膦酸盐和地诺单抗治疗的骨质疏松患者中，颌骨坏死的发病率约为0.00038%-0.04%；而注射高剂量双膦酸盐、地诺单抗和其他抗血管生成药物的肿瘤患者中颌骨坏死的发病率约为0.2%-6.7%。
局部因素：有创口腔操作可显著增加药物相关性颌骨坏死发生危险，有统计报告60%-70%的药物相关性颌骨坏死病例与拔牙、种植体手术或口腔科手术相关，30%-40%的病例则自然发生。
全身因素：某些全身因素，如吸烟酗酒、糖尿病、恶性肿瘤等也是疾病发生的危险因素。
药物相关性颌骨坏死该如何治疗？
当患者在药物相关性颌骨坏死的任何阶段出现症状时，均应采取治疗措施。目前无标准的药物相关性颌骨坏死治疗方案，对早期病变主要采取保守治疗，主要原则是缓解疼痛、控制感染、减缓骨坏死的进展，而对于难治性的药物相关性颌骨坏死则需采取手术治疗。
主要治疗方法包括：保守治疗（口腔抗菌药物冲洗、应用抗生素），微创手术治疗（清创术、死骨切除术），传统手术治疗（颌骨切除术等），以及众多新型辅助治疗方法，如激光治疗、臭氧治疗、高压氧疗、生长因子治疗、荧光介导骨切除术等。
当确诊为药物相关性颌骨坏死时，是否应暂停使用相关药物？
目前尚缺乏足够的证据支持或反驳暂停使用骨改良药物的必要性，是否停药应视具体情况而定。
（1）针剂型双膦酸盐半衰期很长，停药后短期内通常没有良好的效果。对于已经发生副作用的患者，如果全身条件许可，可考虑长期停用此类药物，以缓解病变的进展。由于使用针剂型药物的多为肿瘤患者，因此停药要慎重，需肿瘤科医师和口腔科医师配合，以做出对患者最有利的决定。
（2）口服用双膦酸盐停药6-12个月后，可逐渐观察到病损的好转，或经过外科手术可痊愈。这类患者若全身条件许可，可停用口服双膦酸盐或换用其他替代药物。
（3）对于地诺单抗和其他抗血管生成药物，目前尚无大量证据证实是否需要停药，需肿瘤科医师和口腔科医师配合，以做出对患者最有利的决定。
全周期防治
总体而言，各类骨改良药的应用，获益大于不良反应风险，颌骨坏死发生率低，可预防，并能有效治疗。
1 多学科协作应贯穿患者用药全周期（用药前，用药中，用药后），规范治疗口腔局部风险因素、维持口腔健康、及时处理早期症状，是高效预防药物相关性颌骨坏死的有效措施。
2 定期口腔检查，加强口腔护理（可使用含氟牙膏、复方氯己定含漱液等），保持良好口腔卫生。
3 肿瘤疾病患者：
1、服用相关药物之前，应进行全面、详细的口腔检查和影像学检查，控制口内急性或潜在的感染；
2、拔除没有保留价值的患牙（在全身条件许可的情况下，需待软组织愈合后甚至骨愈合后才开始用药）；
3、仔细检查活动义齿是否会造成口腔粘膜损伤，并注意义齿的清洁。
4、对于口服双膦酸盐的患者，有创性口腔治疗并不是绝对禁忌。但如果用药时间>4年或合并风湿性关节炎、使用激素、糖尿病和吸烟时，风险增加。因此如果要进行有创性治疗前，一定要根据医嘱进行用药调整。
